Działalność kompozytorską Paderewski porzucił około 1910 r. Był wówczas u szczytu kariery pianistycznej. Po wybuchu I wojny światowej zaangażował się w działalność społeczno-polityczną. Pomagał m.in. w prowadzeniu Generalnego Komitetu Pomoc Ofiarom Wojny w Polsce, który został założony przez Henryka Sienkiewicza w styczniu 1915 w Vevey w Szwajcarii. W lutym 1915 r. Paderewski wyjechał ze Szwajcarii i poprzez Francję, a następnie Wielką Brytanię dotarł do Stanów Zjednoczonych. W USA aktywnie wspierał różnorodne inicjatywy na rzecz niepodległej Polski. Dzięki osobistym wpływom Paderewski dotarł do prezydenta Thomasa Woodrowa Wilsona, przekonując go do wsparcia sprawy polskiej. W styczniu 1917 r. przedstawił mu memoriał dotyczący konieczności odbudowy niepodległego państwa polskiego. 28 sierpnia 1917 r. Paderewski wszedł w skład Komitetu Narodowego Polskiego w Paryżu, zostając jego przedstawicielem w USA. W dużej mierze przyczynił się do tego, że w ogłoszonym 8 stycznia 1918 r. orędziu prezydenta T. W. Wilsona do Kongresu Stanów Zjednoczonych znalazł się punkt dotyczący odbudowy niepodległej Polski. Istotną rolę odegrał także w przyjęciu 3 czerwca 1918 r. deklaracji, w której Wielka Brytania, Francja i Włochy uznawały powstanie zjednoczonej i wolnej Polski za warunek sprawiedliwego i trwałego pokoju w Europie. 25 grudnia 1918 r. na pokładzie brytyjskiego krążownika "Concord" Paderewski przybył do Gdańska. Następnego dnia przyjechał do Poznania. Jego wizyta wywołała w mieście wielką patriotyczną manifestację, przyczyniając się do wybuchu Powstania Wielkopolskiego. Równie entuzjastycznie na początku stycznia 1919 r. przyjęto go w Warszawie, gdzie pod hotelem "Bristol" witany był przez kilkadziesiąt tysięcy osób. 16 stycznia 1919 r. Naczelnik Państwa Józef Piłsudski powołał Paderewskiego na stanowisko prezesa Rady Ministrów oraz jednocześnie ministra spraw zagranicznych i delegata polskiego na konferencję pokojową w Paryżu. W imieniu Polski 28 czerwca 1919 r. Paderewski złożył podpis pod Traktatem Wersalskim. Z funkcji premiera ustąpił 9 grudnia 1919 r. W styczniu 1920 r. wyjechał do Szwajcarii. W 1921 r. opuścił Europę i udał się do USA. Wciąż jednak utrzymywał kontakt z krajem, wspierając finansowo założoną z jego funduszy w 1920 r. "Rzeczpospolitą", którą redagował Stanisław Stroński. W 1924 r. sprzedał wspomniany dziennik i na pewien czas wycofał się z aktywnej działalności politycznej.
W latach trzydziestych zaangażował się w proces jednoczenia sił opozycyjnych wobec rządów sanacji. W swojej willi w szwajcarskim Morges spotykał się z Wincentym Witosem, gen. Władysławem Sikorskim i gen. Józefem Hallerem, stając się jednym z inicjatorów powstania tzw. Frontu Morges. W 1937 r. poparł ideę zjednoczenia Narodowej Partii Robotniczej, Chrześcijańskiej Demokracji i Związku Hallerczyków w ramach Stronnictwa Pracy. Po wybuchu II wojny światowej, mimo gnębiących go dolegliwości i podeszłego wieku, objął przewodnictwo powstałej w grudniu 1939 r. we Francji Rady Narodowej RP. W tym czasie jego szwajcarska siedziba stała się ważnym ośrodkiem działalności polskiej emigracji politycznej. W sierpniu 1940 r. Paderewski podjął decyzję o wyjeździe do Stanów Zjednoczonych, aby ponownie szukać pomocy dla Polski.W radiowym przemówieniu, wygłoszonym tuż przed opuszczeniem Szwajcarii, mówił: "Poświęciłem życie dla swojej Ojczyzny. Służyłem jej z całego serca i ze wszystkich sił moich, a wiecie, jak bardzo jest ona teraz nieszczęśliwa i jak cierpi. To ona wezwała mnie »do służby«. W takich okolicznościach nie liczy się ani wiek, ani stan zdrowia, ani ryzyko ciężkiej i długiej podróży". Ignacy Paderewski zmarł 29 czerwca 1941 r. w Nowym Jorku. Pochowano go na cmentarzu wojskowym Arlington w Waszyngtonie. W 1992 r. jego prochy zostały sprowadzone do Polski i złożone w archikatedrze św. Jana w Warszawie. Ignacy Paderewski odznaczony był m.in. Wielką Wstęgą Orderu Orła Białego, Wielką Wstęgą Orderu Polonia Restituta i pośmiertnie Krzyżem Orderu Wojennego Virtuti Militari.
