Po raz pierwszy wzmiankowane w 1487 pod nazwą Dobuczyn, stanowiło część Wielkiego Księstwa Litewskiego, województwa brzesko-litewskiego.
Wiek XVI
Po śmierci księcia kobryńskiego Jana (syna Szymona), Dobuczyn stał się własnością jego żony Teodory, król Polski Zygmunt I Stary nadał miejscowość (1519) marszałkowi W. Kościewiczowi, a później swojej żonie królowej Bonie. Miasto znajdowało się w powiecie kobryńskim województwa podlaskiego, a od 1566 w powiecie i województwie brzesko-litewskim. Córka Zygmunta Starego, królowa Polski Anna Jagiellonka nadała (1588) miejscowości, znanej jużjako Prużana magdeburskie prawa miejskie i herb (w srebrnym polu błękitny wąż ze złotą koroną na głowie, trzymający w pysku dziecko). Po (1589) nowo wybrany król Polski Zygmunt III Waza zatwierdził to swoim przywilejem (zezwalającym na organizowanie 4 jarmarków rocznie), nieznacznie zmieniając herb miasta. Jest on bardzo podobny do herbu Mediolanu – matka Anny Jagiellonki królowa Bona Sforza była córką księcia Mediolanu Gian Galeazzo Sforzy. Zbudowany został „dwór królewski" – drewniany pałac z zabudowaniami gospodarczymi. W końcu XVI wieku miasto liczyło ponad 1000. mieszkańców.
Wiek XVII i XVIII
Coraz liczniej napływali do miasta koloniści żydowscy. Żydzi (także z sekty karaimów – pochodzącej z VIII wieku i nie uznającej Talmudu), w XVIII wieku stanowili już około 40% ludności liczącego 1,5 tys. mieszkańców miasteczka (pierwsza synagoga powstała jeszcze w 1463 roku). Po zniszczeniach, wywołanych najazdami Kozaków, Szwedów i Rosjan ocalała zaledwie 20% zabudowy miasta. W III rozbiorze (1795) miasto zostało zagarnięte przez Rosję. Klucz prużański otrzymał od carycy Katarzyny II rosyjski generał-feldmarszałek Piotr Rumiancew-Zadunajski (1725-1796), gubernator Ukrainy (od 1764), zwycięzca wojsk tureckich (1768-74), dowodzący częścią sił rosyjskich podczas tłumienia powstania kościuszkowskiego (1794), który wkrótce sprzedał go tajnemu radcy Jahminowi, od którego kupiła Prużanę rodzina Szwykowskich.
Wiek XIX
Miasto w 1817 liczyło 800. mieszkańców, 20 lat później już 5,5 tys. mieszkańców. Od połowy XIX wieku w mieście odbywały się przedstawienia teatralne. Działał browar, garbarnia i młyn. Car ustanowił w tym czasie rosyjski herb miasta (1845). Podczas powstania styczniowego w okolicach Prużan walczyły polskie oddziały powstańcze (R. Rogińskiego, S. Sanchina i B. Rylskiego). 13 lutego 1863 powstańcy wyzwolili na krótko Prużanę. Miasto zostało wkrótce strawione przez pożar (1863), w końcu XIX wieku liczyło ponad 7,5 tys. mieszkańców. Budowa linii kolejowej w końcu XIX wieku w odległości 13 km od miasta uniemożliwiła jego dalszy rozwój. Na przełomie XIX i XX wieku Prużana stała się ważnym ośrodkiem garncarstwa.
Wiek XX
W II Rzeczpospolitej Prużana była stolicą powiatu województwa poleskiego. 60% ludności żydowskiej zamieszkującej Prużanę posiadało zdecydowaną większość we władzach samorządowych miasteczka, liczącego ponad 5 tys. mieszkańców. Za II RP miasto było siedzibą wiejskiej gminy Prużana. 18 kwietnia 1934 do miasta włączono część gminy Prużany (część majątku Gubernia i posiadłość Augustynówka). Od 1924 stacjonował tu 25 Pułk Ułanów Wielkopolskich. Miasto było też macierzystym garnizonem dla 20 Pułku Artylerii Lekkiej. 19 września 1939 Prużanę zajęły sowieckie oddziały 4 Armii komdywa Wasilija J. Czujkowa. Okupujący Prużanę od 23 czerwca 1941 do 17 lipca 1944 Niemcy nałożyli początkowo na społeczność żydowską kontrybucję (500.000 rubli, 2 kilogramy złota i 10 kg srebra) płatną w ciągu 1 doby. W sierpniu 1941 utworzyli getto, z którego wywieziono Żydów do obozu koncentracyjnego w Oświęcimiu. Na miejscu zginęło ponad 4.000 Żydów. Miasto zostało prawie całkowicie zniszczone. Najstarszą część miasta tworzą ulice Kobryńska (obecnie „Sowiecka") i Słonimska (obecnie „Komsomolska"), na skrzyżowaniu których znajdował się rynek. Pomiędzy nimi a rzeką Muchawiec znajdowało się centrum miasteczka z kościołem, cerkwią unicką i sądami (grodzkim i ziemskim).
Z Prużaną związani
• Szymon Starowolski (1588-1656) – historyk, pisarz,
poeta, kaznodzieja, teolog, kanonik Katedry
Wawelskiej
• Dr Augustym Pacewicz (1847-1928) – wybitny lekarz,
Honorowy Sędzia Pokoju w Sądzie Prużańskim.
Główna ulica Prużany była nazwana jego
imieniem
• Marian Baranowski (1910-1940) – polski podporucznik
piechoty rezerwy w Wojsku Polskim, nauczyciel,
zamordowany przez Rosjan w Charkowie
• Danuta Kabacińska-Knapik – polska profesor,
wieloletni pracownik i zastępca kierownika Katedry
i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych
Akademii Medycznej we Wrocławiu
• Mirosław Korolko (1935-2006) – polski historyk
literatury, profesor
• Lucjan Kraszewski – polski malarz, rysownik i fotografik,
jeden z prekursorów polskiej fotografii
artystycznej, powstaniec
• Romuald Kropat (1927-2008) – polski operator
filmowy i radiesteta, realizował m.in. jako operator
zdjęcia do filmu „Czterej pancerni i pies"
• Jerzy Roman Nowicki (1908-1940) – polski porucznik
w Wojsku Polskim, muzyk, zamordowany
przez Rosjan w Katyniu
• Józef Karol Potocki – polski pisarz i publicysta
• Czesław Zbierański – major Wojska Polskiego,
inżynier i konstruktor lotniczy, starosta powiatu
prużańskiego
• Kazimierz Świątek – polski kardynał Kościoła
rzymskokatolickiego, emerytowany arcybiskup
metropolita mińsko-mohylewski, administrator
apostolski diecezji pińskiej i były przewodniczący
Konferencji Episkopatu Rzymskokatolickiego
Białorusi
• Franciszek Lachocki (1899- ...) wybitny poeta
emigracji, barda Polesia
• Jan Wojcik (1913-2009), wybitny poeta emigracji,
pisarz, dziennikarz, bard Polesia
• Anna Biesekierska (1901-1988), pedagog, dzielna
wychowawczyni w polskim domu dziecka na zesłaniu
w Rosji
